Đặng Thị Khuê sinh năm 1946 tại Hà Nội. Nguyên quán của bà ở tỉnh Nam Định. Dòng dõi bên ngoại của bà là một gia đình tư sản mới của Hà Nội, còn bên nội bà thuộc dòng dõi một gia đình Nho học truyền thống của nông thôn. Ngay từ khi còn nhỏ, Đặng Thị Khuê đã được gửi về sống cùng ông nội ở một vùng quê.[2] Lên 6 tuổi, bà về lại Hà Nội và lớn lên trong một trường đạo của Pháp cho đến khi kết thúc cuộc chiến tranh Đông Dương năm 1954. Năm 14 tuổi, Đặng Thị Khuê vào học khóa 3 năm dự bị đại học dành cho các sinh viên theo học nghệ thuật.[2] Năm 1966, bà tốt nghiệp khóa Trung cấp của trường Cao đẳng Mỹ thuật Việt Nam (về sau là Đại học Mỹ thuật Đông Dương, hiện nay là Trường Đại học Mỹ thuật Việt Nam). Sau khi tốt nghiệp, Đặng Thị Khuê về công tác ở Ty Văn hóa – Thông tin tỉnh Phú Thọ.[3]